来源:深究科学 发布时间:2023-05-22
Jia X, Zhu J, Bian X, Liu S, Yu S, Liang W, Jiang L, Mao R and Rao Y (2023) Importance of glutamine in synaptic vesicles revealed by functional studies of SLC6A17 and its mutations pathogenic for intellectual disability.eLife12:86972.
2023年,饶毅实验室发表论文,报道贾晓波、祝婕敏和卞希玲等制造了SLC6A17基因敲除的小鼠,也按照人类智障的突变位点制造了小鼠的点突变株。她们发现无论是基因缺失、还是人类智障相应的点突变,都出现小鼠学习缺陷。
这些结果显示SLC6A17造成智障的点突变都是基因或蛋白质功能缺失所致。通过生物化学,贾晓波、祝婕敏和卞希玲等分离了神经细胞的突触囊泡(SV),用质谱、抗体和电子显微镜分析都证明SLC6A17蛋白质存在于SV中。
贾晓波、祝婕敏和卞希玲等进一步用液相色谱偶联质谱,分析SV内含的小分子。他们发现,SLC6A17的SV富集了谷氨酰胺(Gln)。通过病毒介导导致小鼠脑过表达SLC6A17后,SV内含Gln更多。而通过遗传突变或者病毒介导导致SLC6A17基因敲除后,SV内含Gln减少。智障的突变一种是导致SLC6A17蛋白质不能表达在SV,一种是导致SLC6A17转运功能缺陷。
多种方法加上7种基因修饰的小鼠证明,SLC6A17的内源底物是Gln,揭示了Gln是SV的一种新的内含小分子,证明SLC6A17对于Gln转运进入SV既是必需的也是充分的,提示SV内含Gln的减少是人类智障的关键致病机理。
饶毅实验室2023年这篇Gln的文章,看上去是研究智障,实际更大意义是他们在讨论中强调的一点:Gln是否是脑内新的神经递质。
此前,Gln作为一般代谢的分子,而极难想象它可以是传递神经信号的化学递质。贾晓波、祝婕敏和卞希玲等的一系列研究,明确Gln符合作为神经递质的一个关键点:存在于SV中。但需要满足更多条件,才能被证明为神经递质。
SLC6A17是SLC6的亚家族成员。这个亚家族有几个成员是神经递质的转运蛋白。但SLC6A17以前被认为转运4到9种氨基酸。贾晓波、祝婕敏和卞希玲等证明在脑内SLC6A17只能看见转运Gln,没有证据它在脑内还转运其他氨基酸。
发现Gln在SLC6A17转运下,进入SV,提示、但未证明Gln可能是新的中枢神经递质。文章在讨论中用了相当长的篇幅讨论Gln作为神经递质的可能性。
如果Gln最终被证明是神经递质,这一研究将被认为是非常有刺激性的开创性研究。
论文链接https://doi.org/10.7554/eLife.86972.1