SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。
（一）Trop2 浅析
Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。
图：TROP2作用机制
（二）Trodelvy：率先上市
Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。
从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。
在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。
图：Trodelvy结构
数据来源：Immunomedics
作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。
在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。
（三）DS-1062：老将出马
DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。
第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。
此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。