4年前，美国费城一家小型生物技术公司获得美国FDA批准，首次采用基因疗法治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病，这成为数十年来旨在寻找方法纠正DNA中错误的相关研究的一个重大里程碑。

从那时起，全球许多大型制药公司都投资于基因疗法，以及依赖基因改造的细胞疗法。同时，成立了数十家新的生物技术公司，而科学家们在基因编辑科学方面也取得了突破性进展，这开辟了新的治疗可能性。

但这些进步带来的信心，也受到了安全性挫折和临床试验结果低于预期的影响。进入2022年，该领域的前景依然光明，但相关公司面临着关键问题，这些问题可能决定新基因药物是否以及多久才能到达患者手中。

近日，国外生物制药网站Biopharma Dive发布文章指出，在2022年，基因治疗领域将面临5大重要问题。

1

预期中的基因治疗批准能否促进该领域发展？

2017年12月，美国FDA批准Spark Therapeutics（已被罗氏收购）眼科基因疗法Luxturna，用于治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病（IRD）。这是美国市场上第一款真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临，同时也点燃了基因治疗市场的热情。

一年半之后，来自诺华的脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma也获得了里程碑式的监管胜利。

但自那以后，该机构再没有批准任何一款基因疗法上市。来自BioMarin制药公司和蓝鸟生物（Bluebird）的基因疗法出人意料地被拒绝批准或推迟审查。

这一情况可能在2022年发生变化。蓝鸟生物的2款基因疗法，分别用于治疗B型血友病和一种罕见的脑部疾病，目前正在接受FDA的审查，目标决定日期为今年5月和6月。在获得A型血友病基因治疗的更多数据后，BioMarin计划很快与FDA接洽，重新提交上市申请。其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也计划在2022年向FDA提交其基因疗法的上市申请。

如果获得批准，将会为相关制造商提供重要的验证，并扩大将基因疗法作为一种治疗选择的患者数量。然而，在生物技术领域，批准并不是道路的终点，而是从研究到商业运营艰难转型的标志。由于预期价格高昂，而且围绕安全性和长期益处的问题仍然悬而未决，新的基因疗法可能依然面临销售困境。

2

资金会源源不断涌入吗？

2020年，创纪录的200亿美元流入了基因和细胞治疗开发商，大大超过了2018年的高水平。

根据再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）的数据，在2021年，该行业的投资总额更高，达到了230亿美元。大约一半的资金流入专门开发基因疗法的开发商，另一半资金则流入了基于细胞的免疫疗法开发商。

根据ARM，推动这一增长的是风险投资金额的大幅增加，增幅73%至近100亿美元。首次公开发行（IPO）也起到了助推作用，16家新创公司在美国市场各自筹集了至少5000万美元。

进入2022年，该领域面临的问题是这些创纪录的数字是否会继续。整体而言，生物技术在去年年底暴跌，许多公司的股票在更广泛的投资回调中下跌。基因治疗开发商受到了特别严重的打击，其中很多在2021年均牵涉安全性问题。

此外，根据BioPharma Dive的数据，许多上市的初创公司尚未开始临床试验——在过去2年中首次公开募股的29家基因和细胞治疗公司中，约有一半处于临床前阶段。这可能会带来难以达成的高期望值。

例如，Generation Bio在2020年6月筹集了2亿美元，其管线为治疗罕见肝脏和眼睛疾病的临床前基因疗法。然而，来自动物研究的意外发现，导致去年12月公司股价暴跌近60%。

尽管如此，基因和细胞疗法的进展速度仍然很快，潜力也是巨大的，或许能够继续支持高水平的投资。

ARM首席执行官Janet Lambert在接受采访时表示：“我认为，从根本上讲，这一领域的投资是由科学进步、临床事件和里程碑推动的，我想我们会在2022年看到这些。”

3

安全性担忧如何影响FDA监管？

几十年来，替换或编辑有缺陷基因的潜力是显而易见的。如何安全地做到这一点还不太确定，而这方面的担忧已经让这一领域倒退了好几次。RBC Capital Markets分析师LucaIssi在接受采访时表示：“安全是基因治疗需要注意的首要风险。”

研究人员花了数年时间使支持基因治疗的技术更加安全，现在对他们所使用的工具有了更好的了解。但随着数十家公司进入临床试验，其中一些公司遇到了安全问题，这给研究人员提出了关键问题。

在Audentes Therapeutics和辉瑞开展的临床试验中（不同的疾病），患者因不完全了解的原因不幸死亡。UniQure、Bluebird bio，以及近的Allogene Therapeutics都报告了癌症或令人担忧的基因异常病例，导致研究暂停和被调查。

虽然后3家公司正在测试的基因疗法后来都被批准继续推进，但FDA在去年秋天召开了一个外部专家小组会议来审查潜在的安全风险。该会议受到业内一些人士的欢迎，他们希望与FDA合作，更好地详细说明已知的风险以及如何在测试中避免这些风险。

基因治疗开发商Regenxbio首席执行官Ken Mills在一次采访中表示：“没有什么比让大家聚在一起谈论目前的困难并让FDA参与其中更好的了。对于正在进入这一领域的新兴团队、人员和公司而言，将获得大的好处。”

随着越来越多的公司开展更多的临床试验，安全担忧和挫折可能再次发生。正如近的会议和临床暂停所显示的那样，FDA似乎正在仔细权衡对患者的潜在风险。

但是，值得注意的是，该领域并没有像过去那样，继续进行进一步的研究并没有退步。不同的技术和疾病带来不同的风险，监管机构、开发商和患者社区都认识到了这一点。

4

体内基因编辑会再向前迈进一步吗？

去年6月，Intellia Therapeutics公布了一项研究的早期结果，该研究首次提供了可以在体内安全有效地进行CRISPR基因编辑的临床证据。

这些数据是基因编辑技术的一个重要里程碑，极大地扩展了编辑DNA以治疗疾病的可能性。但与此同时，也留下了许多重要的问题有待解决，其中重要的问题是所报道的效果可能持续多久，以及是否将推动基因编辑承诺带来的巨大临床益处。

Intellia Therapeutics将在本季度对这项研究进行更新，这将能够更好地了解患者的情况。今年晚些时候，该公司有望从另一项“体内”基因编辑治疗的早期研究中获得初步数据。

体内基因编辑被认为是一种更简单的方法，与依赖从每位患者身上提取干细胞的治疗方法相比，它可以在更多的疾病中发挥作用。但是，由于DNA编辑是在体内进行的，而不是在实验室进行的，因此这也有潜在的风险。

像眼睛这类受到机体免疫应答保护的区域，已经成为Editas Medicine等公司的首个常见体内编辑目标。但Intellia和其他公司正在瞄准其他组织，如肝脏、肌肉和肺。

今年晚些时候，一家使用一种更精确类型的基因编辑（碱基编辑）的公司Verve Therapeutics，计划对第一例心脏病患者进行体内治疗（靶向肝脏表达的基因）。

RBC分析师Issi指出，“基因编辑的未来是体内编辑”。该观点似乎得到了辉瑞的认同，该公司周一宣布与Beam Therapeutics达成一项价值3亿美元的研究协议，以在肝脏、肌肉和中枢神经系统中寻找体内基因编辑靶标。

5

管线重叠会迫使公司做出艰难选择吗？

随着越来越多的细胞和基因治疗公司成立，潜在的治疗管线迅速增长，正在开展的临床试验数量也在增加。

然而，许多公司正在探索针对相同疾病的类似方法，从而导致了相似的药物管线。2021年9月，投资银行Piper Sandler发布一份报告，发现有21款基因治疗项目针对A型血友病、19款基因疗法针对杜氏肌营养不良症（DMD）、18款基因疗法针对镰状细胞病（SCD）。

在基因编辑方面，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics都在开发SCD疗法，其中CRISPR的进展快。随着项目的推进并开始提供更多的临床数据，这些公司可能被迫做出艰难的选择。

Stifel分析师在近给投资者的一份报告中写道：“我们认为，随着项目进入临床以及某些罕见病（特别是法布里病和血友病）治疗项目越发密集，投资者需要进行更严格的审查。”

例如，今年1月，总部位于马萨诸塞州剑桥市的Avrobio停止了法布里病基因治疗的工作，在那之前，该基因疗法一直是其先导候选项目。这一决定是由与早期研究结果不同的意外发现而引发的，但Avrobio同时也指出该决定的另一个原因在于“极具多重挑战性的监管和市场动态”。