2021年可谓国内CAR-T细胞疗法的元年，复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批上市，为晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。
放眼全球，FDA于2021年亦批准了两款CAR-T细胞疗法的上市申请，包括首款靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma。对于CAR-T疗法，我们一方面惊叹于细胞疗法取得的卓越技术进步；另一方面，面对如此高昂的售价，难免不对其未来的商业化预期存在担忧。归根结底，技术的进步是否能转化为商业化的成功。
全球6款CAR-T疗法上市
2021年FDA批准2款
据药智数据统计，截至2021年12月29日，全球已批准6款CAR-T细胞疗法上市，其中FDA批准了5款，有2款获NMPA批准；包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。2021年，FDA先后批准了Breyanzi和Abecma的上市申请，前者是一款CD19CAR-T，后者为一款BCMACAR-T。
表1：全球上市CAR-T疗法一览
数据来源：药智数据、企业公告等
（1）Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品，2021年2月，美国FDA批准Breyanzi用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达，该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域，一个CD3-zt细胞激活结构域，以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。Breyanzi定价为41.03万美元。
Breyanzi的获批上市基于TRANSCENDNHL001临床试验。试验结果表明，在可评估疗效的192例DLBCL患者中，73％实现缓解，其中完全缓解率为54％，部分缓解率为19％。所有产生应答的患者中，中位缓解持续时间为16.7个月；对于佳应答为PR的患者，中位缓解持续时间为1.4个月。安全性方面，46%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中3级及以上CRS发生率达4%。35%的患者发生了神经毒性（NT），其中3级及以上NT发生率达12%。
（2）Abecma（idecabtagenevicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2021年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/rMM）的成人患者。Abecma定价为41.95万美元，行业内预计Abecma销售峰值为6.29亿美元。
Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。试验结果表明，127名可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%，数据十分亮眼。安全性方面，3级以上CRS的发生率达9%，3级以上NT风险达4%。
图：Abecma作用机制及设计
数据来源：Bluebird
抢占289亿市场
2款CAR-T疗法加速获NMPA批准
2021年是我国CAR-T细胞疗法的元年，两款国产CAR-T产品相继获批上市。
根据弗若斯特沙利文的预测，2021年我国CAR-T市场规模约为2亿元，到2024年将增长至53亿元，至2030年市场规模有望达到289亿元。
图：中国CAR-T细胞疗法市场的预测市场规模（十亿元）
数据来源：弗若斯特沙利文
(1)阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite(吉利德旗下公司)引进Yescarta(axicabtageneciloleucel)在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2021年6月在中国批准上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，是中国首个获批上市的细胞治疗类产品。阿基仑赛注射液售价高达120万元，目前尚未纳入国家医保目录。
阿基仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据，一年随访结果显示：佳总缓解率（ORR）为82%，完全缓解率（CR）达到了54%；中位随访27.1个月，客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%；随访≥4年（中位数，51.1个月），中位总生存期为25.8个月，4年总生存率达44%。
(2)瑞基奥仑赛注射液是在美国Juno公司JCAR017基础上，由药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2021年9月，NMPA批准了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液目前售价为129万元，尚未纳入国家医保目录。
瑞基奥仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究RELIANCE数据，试验结果表明，在58例可评估有效性的患者中，佳客观缓解率为75.9%，佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月，未达到中位OS，6个月DOR、PFS和OS率分别为60.0%、54.2%和90.8%。
赛道拥挤
CAR-T疗法路在何方
CAR-T疗法可谓是当下创新药研发的一个悲壮缩影。
一方面，从技术的角度，CAR-T疗法代表着技术进步的前沿阵地，吸引了一批制药巨头布局。而前沿的技术尽管意味着较高的壁垒，但同样代表着高企的研发费用。跨国巨头吉利德科学对CAR-T疗法寄予厚望，2017年不惜以119亿美元的天价收购KitePharma，并获得旗下Yescarta的权益。
然而，另一方面，冰冷残酷的商业化现实却频频给创新药企业当头一棒，Yescarta在2020年实现了5.63亿美元的全球销售额，尽管增速明显，但若将119亿美元的收购成本纳入考虑，这一销售数据便可谓“惨不忍睹”，甚至距离成本回收亦遥遥无期。
而聚焦国内市场，阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液均定出超过120万元的天价，如何快速衔接研发与商业化是药物上市后企业需要思考第一要素。且阿基仑赛注射液失利于2021年度医保谈判，不禁令人惋惜于企业的商业化经验，错失了与后来者拉开距离的绝佳条件。因此，不得不说，具有中国本土特色的商业化能力是创新药企业下半场必须面对的现实问题。
当然，竞争日趋激烈的研发管线是悬在每一个细胞疗法公司头上的“达摩克利斯之剑”。据统计，2020年国内开展CAR-T细胞疗法的临床试验数量已达到335个，而以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比超过40%，研发的扎堆势必造成商业化阶段的激烈竞争。CD19CAR-T是否会成为下一个PD-1？目前还没有标准答案，但答案或许在每一个人心中。