NX-1607是一种Casitas B系淋巴瘤原癌基因（CBL-B）抑制剂。NX-1607作用于T细胞、NK细胞和树突状细胞以增强抗肿瘤免疫力，在多种肿瘤模型中显示出单药抗肿瘤活性。今年3月份，英国已经批准NX-1607在英国开展多个临床中心成人晚期恶性肿瘤（包括各种实体瘤适应症）的1期剂量递增和扩展试验，并预计在2022年下半年的医学会议上分享1期试验的初始生物标志物数据。

   CBL-B

CBL-B是一种环指E3泛素连接酶，是适应性免疫反应的关键调节剂，也是一种新兴的免疫检查点。其由一个酪氨酸激酶结合（TKB）结构域（N端结构），一个高度保守的螺旋连接体（L）结构域和一个RiNG指状结构域（RF）结构域（与泛素缀合酶（e2）结合），富含脯氨酸的基序（PR，与包含信号通路和内吞蛋白的SH3结构域结合），和泛素相关（UBA）结构域（参与泛素的结合和二聚化）构成。

CBL-B通过靶向蛋白进行泛素化，或通过其PR区、TKB结构域或UBA结构域与其他蛋白（t细胞受体（TCR）、b细胞受体（BCR）、CD40、和FcεR1（高亲和力免疫球蛋白受体））相互作用，发挥负调控作用。

利用CTL（细胞毒性T淋巴细胞）和NK细胞的免疫反应杀伤肿瘤已经成为共识，CTL的共刺激信号CD28，和活化NK细胞的TAM酪氨酸激酶受体家族的抑制性受体都受到泛素连接酶的调控，特别是CBL-B。缺乏活性CBL-B的小鼠表现出高反应性免疫并排斥各种植入的转移性和非转移性肿瘤。这些小鼠中自发性肿瘤的生长也显著延迟。这种肿瘤抗性由活化的CD8+T细胞和NK细胞介导。因此，CBL-B是有希望的开发小分子癌症免疫治疗药物的靶点。

   Nurix Therapeutics,Inc.

Nurix Therapeutics是一家生物制药公司，总部位于加利福尼亚州旧金山。专注于基于调节细胞蛋白水平的小分子和细胞疗法的发现、开发和商业化。Nurix利用专有的DNA编码库和E3连接酶技术，构建了DELigase集成发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物。并且和吉利德，赛诺菲等公司合作为其开发多种靶标的降解剂和抑制剂，包括E3连接酶，T细胞激酶，血液学和肿瘤学驱动因素以及病毒蛋白。

Nurix管线

[1] https://www.nurixtx.com/

[2] E3 ubiquitin ligase Cbl-b in innate and adaptive immunity