近日，阿尔茨海默病药物发现基金会的Howard Fillit博士和Yuko Hara博士在Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease 上发表了一篇专栏文章，描述阿尔茨海默病的临床研究正在进入一个新时代。

   概况

该专栏的研究人员指出，尽管针对β淀粉样蛋白的抗体仍被认为是治疗阿尔茨海默氏症的重要方法，然而研究人员也正在广泛研究其他已知的相关因素，包括炎症、蛋白质稳态受损、血管功能障碍、线粒体/代谢功能障碍、表观遗传失调和突触功能障碍。

“因此，”他们写道，“为了有效治疗AD，可能需要联合用药来解决疾病过程中的许多缺陷。近年来，越来越多针对这些生物过程的药物出现在AD的药物开发中。”

截至2022年1月，共有143种针对阿尔兹海默病的化合物处于临床试验阶段，其中119种被归类为疾病缓解剂。它们更多地针对炎症 (23)，而不是淀粉样蛋白 (20) 或tau (13)。

他们还指出，在过去十年中，用于AD早期诊断的生物标志物的开发有了显著提升。在2012年之前，阿尔茨海默氏病只能通过死后的脑部尸检来准确诊断。2012年，FDA批准了florbetapir——一种正电子发射断层扫描 (PET) 配体——可以更准确地诊断疾病。2020年末，首个AD血液测试PrecivityAD面世。此外还有其他诊断方法。

总的来说，作者认为，鉴于阿尔兹海默病的复杂性，单种针对单一方向的药物（例如Aβ抑制剂Aduhelm）不太可能具有足够的疗效以“具有临床意义的方式治疗AD”。但是，“如果观察到某些药物的对疾病的益处，则应考虑联合试验。”

   新研究

此外，专栏也提到了最近的两项有关阿尔茨海默氏病的新研究：

全血交换

UT Health Houston的研究人员推测，尽管大脑中的淀粉样蛋白斑块与阿尔茨海默病有关，但相关成分是在血液中发现的。因此，通过使用某种形式的透析过滤血液，可能能够减缓或阻止疾病的发展。他们在小鼠身上做了测试，使用一系列全血交换治疗来部分替代检测出淀粉样前体蛋白的小鼠的血液。该研究发表在Molecular Psychiatry上。

“这篇文章提供了一个概念验证，利用医疗实践中常用的技术，例如血浆置换术或血液透析，来‘清洁’阿尔茨海默病患者的血液，减少大脑中有毒物质的积聚，”领导了这项研究的Claudio Soto教授说，“这种策略的优点是可以在循环而不是大脑中进行治疗。”

研究表明，经过多次输血后，小鼠脑内淀粉样斑块的形成减少了40%至80%。随着时间的推移，小鼠还表现出改善的空间记忆和较低的斑块生长率。

Tau的致病机制

虽然β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病领域讨论度更高，但另一种异常蛋白tau也与AD息息相关。一般来说，β-淀粉样蛋白在疾病进程中出现较早，而tau缠结出现较晚。Flinders University的研究人员在Science Advances上发表的一项新研究描述了tau是如何被修饰，从而导致其在大脑中的毒性积累的。

长期以来，尽管人们知道tau在AD疾病进展期间发生了重大改变，但尚不清楚转变过程是如何发生的。Flinders University的这项研究至少解决了部分机制问题。团队进行了一项大型实验，评估了多达20种不同的tau变化和12种酶，并发现tau的改变存在连锁效应，一个改变会导致另一个改变更容易发生。他们提出了“主位点”这一概念，tau蛋白中“主位点”的变化可以控制大多数位点后续的改变。

“通过修改主位点，我们能够修改内部的多个其他位置，使蛋白呈现在阿尔茨海默病患者的大脑内类似的状态。“作者Arne Ittner博士说。

他们的另一个发现是，与具有传统版本tau蛋白的小鼠相比，tau缺少一个主位点的 小鼠不会出现记忆问题。下一步是探索如何将这一发现其应用于人体。作者还指出，该发现可能还适用于其他tau蛋白相关疾病，例如帕金森、脑震荡引起的慢性脑损伤和中风。减缓这些疾病中tau主位点的变化可能可以抑制tau毒性和痴呆症状。