皮肤型红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）是红斑狼疮的两种不同类型。SLE除了像CLE一样累及皮肤外，还会伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累，免疫系统的异常贯穿了SLE整个发病过程。而BDCA-2对两种类型红斑狼疮的治疗具有重大意义。

   01 靶点概述

血液树突状细胞抗原2（BDCA-2），也被命名为CLEC4C或CD303，在浆细胞样树突状细胞（PDC）上唯一表达，是一种II型c型凝集素。

BDCA-2结构[1]

与BCR信号转导类似，BDCA-2可能是通过与其网格蛋白介导的内吞作用的内化有关，BDCA-2信号传导诱导酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶依赖性钙内流，交联BDCA-2导致受刺激的PDC中 I 型干扰素（IFN-I）产生受到抑制，而PDC是主要的IFN-I生成者。

另外BDCA-2信号传导导致 IFN-I 基因和 IFN-I 反应基因的转录水平降低，表明受刺激的 PDC 对 IFN-I 产生的抑制至少在转录水平上受到调节。众所周知，PDC 产生的 IFN-I 被认为是红斑狼疮患者的主要病理生理因素。

   02 信号通路

BDCA-2胞外部分的c型碳水化合物识别域包含典型的c型动物凝集素的特征基序，与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合。由于BDCA-2的胞内部分缺少任何已知的信号基序，但是BDCA-2与FcR γ链存在免疫共沉淀，因此与FcR γ链相关的BDCA-2在B细胞抗原受体（BCR）样信号体中发出信号。触发BDCA-2会导致酪氨酸激酶（Syk）的激活、B细胞连接蛋白（SLP65）的募集和磷脂酰肌醇特异性磷酯酶（PLCγ2）的活性，PLCγ2的激活可能诱导钙流入并在PDC中充当负调节剂，介导IFN-Ⅰ抑制并通过BDCA2触发减少NFKB的激活。

BDCA-2通路[2]

有多项研究表明，活动期SLE患者血清中IFN-Ⅰ的水平与健康人相比明显升高，并与疾病严重程度和进展相关。前文提到，BDCA-2的信号传导会使得PDC产生IFN-Ⅰ受到抑制，且不受IFN-Ⅰ其他诱导刺激的影响，因此BDCA-2相关的药物研发，可以通过减少IFN-Ⅰ的产生来达到治疗SLE的目的。

   03 在研格局

目前，全球用于红斑狼疮治疗的BDCA-2药物并不多，进展最快的是渤健生物开发的BDCA2单抗BIIB059（Litifilimab），通过抑制BDCA-2，减少IFN-Ⅰ等炎性细胞因子的产生，从而达到治疗红斑狼疮的目的。

BIIB059是全球唯一一款进入临床的BDCA-2单抗，其中SLE治疗在美国已经推进至临床III期，CLE治疗推进至临床II期。

值得注意的是，BIIB059还为CLE的治疗带来了新希望。

今年7月，关于BIIB059治疗CLE的疗效和安全性的II期临床试验发表于“New England Journal of Medicine”(IF=176.079)，试验通过对132名18-75岁的CLE患者进行随机分组治疗。

结果表明该靶点抗体药可以改善CLE患者的皮肤病活动性，对CLE的治疗效果高于安慰剂治疗，从基线到第16周，CLASI-A评分的最小二乘平均值（±SE）百分比变化：50mg litifilimab组为-38.8±7.5；150mg litifilimab组为-47.9±7.4；450mg litifilimab组中-42.5±5.5；安慰剂组为-14.5±6.4。

重复测量回归模型CLASI-A评分的基线变化百分比分析结果

   04 其他应用

除红斑狼疮外，BDCA-2在其他免疫疾病和血液瘤中也表现了巨大潜力。

在一些慢性炎症中，DCs的亚群失调或增加，包括子宫内膜异位症、慢性鼻炎伴鼻息肉、哮喘、颈动脉硬化、I型糖尿病、组织细胞坏死性淋巴结炎、克雅氏病和II型糖尿病患者伴牙周炎。

在感染性疾病的研究中。EBV、人类免疫缺陷病毒（HIV）、寨卡病毒和某些真菌感染（例如染色芽生菌病和副球孢子菌病）中，均涉及到BDCA-2信号传导。

在自免疾病中，除红斑狼疮，干燥综合征、斑秃 、白癜风和多发性肌炎等疾病也与BDCA-2有关，如在患有多发性肌炎、皮肌炎和其他炎症性肌病 的患者的肌肉纤维中发现了高水平的 BDCA-2(+) pDC。

在血液瘤中，pDC 的恶性增殖也与某些血液瘤的发病机制有关，特别是原始浆细胞样树突状细胞肿瘤 （BPDCN） 和伴有 pDC 克隆扩增的急性骨髓性白血病 （pDC-AML）。

此外，研究表明BDCA-2也可能在实体瘤治疗中发挥作用，如黑色素瘤和非小细胞肺癌等。

小结：目前，对于BDCA-2药物的研究并不多，且主要适应症为红斑狼疮，但众多研究已经表明了BDCA-2在多领域疾病治疗中的潜力，也期待渤健的Litifilimab治疗CLE的临床研究继续带来好消息。