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红斑狼疮及多疾病领域的潜力靶点:BDCA-2

来源:药研网 抗体密码 发布时间:2022-11-01

皮肤型红斑狼疮(CLE)系统性红斑狼疮(SLE)是红斑狼疮的两种不同类型。SLE除了像CLE一样累及皮肤外,还会伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累,免疫系统的异常贯穿了SLE整个发病过程。而BDCA-2对两种类型红斑狼疮的治疗具有重大意义。

   01 靶点概述

血液树突状细胞抗原2(BDCA-2),也被命名为CLEC4C或CD303,在浆细胞样树突状细胞(PDC)上唯一表达,是一种II型c型凝集素。


BDCA-2结构[1]

与BCR信号转导类似,BDCA-2可能是通过与其网格蛋白介导的内吞作用的内化有关,BDCA-2信号传导诱导酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶依赖性钙内流,交联BDCA-2导致受刺激的PDC中 I 型干扰素(IFN-I)产生受到抑制,而PDC是主要的IFN-I生成者。

另外BDCA-2信号传导导致 IFN-I 基因和 IFN-I 反应基因的转录水平降低,表明受刺激的 PDC 对 IFN-I 产生的抑制至少在转录水平上受到调节。众所周知,PDC 产生的 IFN-I 被认为是红斑狼疮患者的主要病理生理因素。

   02 信号通路

BDCA-2胞外部分的c型碳水化合物识别域包含典型的c型动物凝集素的特征基序,与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合。由于BDCA-2的胞内部分缺少任何已知的信号基序,但是BDCA-2与FcR γ链存在免疫共沉淀,因此与FcR γ链相关的BDCA-2在B细胞抗原受体(BCR)样信号体中发出信号。触发BDCA-2会导致酪氨酸激酶(Syk)的激活、B细胞连接蛋白(SLP65)的募集和磷脂酰肌醇特异性磷酯酶(PLCγ2)的活性,PLCγ2的激活可能诱导钙流入并在PDC中充当负调节剂,介导IFN-Ⅰ抑制并通过BDCA2触发减少NFKB的激活。

BDCA-2通路[2]


有多项研究表明,活动期SLE患者血清中IFN-Ⅰ的水平与健康人相比明显升高,并与疾病严重程度和进展相关。前文提到,BDCA-2的信号传导会使得PDC产生IFN-Ⅰ受到抑制,且不受IFN-Ⅰ其他诱导刺激的影响,因此BDCA-2相关的药物研发,可以通过减少IFN-Ⅰ的产生来达到治疗SLE的目的。

   03 在研格局

目前,全球用于红斑狼疮治疗的BDCA-2药物并不多,进展最快的是渤健生物开发的BDCA2单抗BIIB059(Litifilimab),通过抑制BDCA-2,减少IFN-Ⅰ等炎性细胞因子的产生,从而达到治疗红斑狼疮的目的。

BIIB059是全球唯一一款进入临床的BDCA-2单抗,其中SLE治疗在美国已经推进至临床III期,CLE治疗推进至临床II期。

值得注意的是,BIIB059还为CLE的治疗带来了新希望。

今年7月,关于BIIB059治疗CLE的疗效和安全性的II期临床试验发表于“New England Journal of Medicine”(IF=176.079),试验通过对132名18-75岁的CLE患者进行随机分组治疗。

结果表明该靶点抗体药可以改善CLE患者的皮肤病活动性,对CLE的治疗效果高于安慰剂治疗,从基线到第16周,CLASI-A评分的最小二乘平均值(±SE)百分比变化:50mg litifilimab组为-38.8±7.5;150mg litifilimab组为-47.9±7.4;450mg litifilimab组中-42.5±5.5;安慰剂组为-14.5±6.4