近日（2月28日），FDA批准了首款弗里德赖希共济失调药物Skyclarys（omaveloxolone），这是继阿尔兹海默症，ALS后又一种获得治疗药物的神经退行性疾病。然而，在此之前，这一药物却被人们普遍认为FDA可能不会批准它。
Skyclarys的机理
弗里德赖希共济失调(FRDA)是欧洲血统人群中最常见的遗传性共济失调，大约40，000人中有1人受到影响。平均发病年龄为10-15岁，症状出现后平均15年需要使用轮椅。寿命显著缩短，从发病到死亡的平均时间为36年。
FRDA致病基因定位于9q13-q21.1，编码frataxin（X25），大多数患者因为其中GAA重复序列过度从导致frataxin表达减少，GAA重复扩增越多发病时间越早，合并心肌病，糖尿病和脊柱侧弯的几率越大。
而Frataxin为线粒体蛋白，调节铁代谢，介导Fe-S亚单位的装配和运输，从而影响呼吸链复合酶体I、II、III和顺乌头酸酶的功能。在模型中，丢失frataxin蛋白可以导致线粒体内铁过量同时伴随线粒体关键酶类活性下降、氧化应激超敏反应以及氧化磷酸化作用缺陷。
因此Skyclarys则将目标专注于修复线粒体功能。Skyclarys是一种口服的Nrf2激动剂，。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。
在获批的前一天，这一药物被获批的前景却并不被看好。
不被看好：用来比较的临床数据似乎不太正规
首先，去年FDA的态度似乎并不对Skyclarys有利。
FDA去年表示，单一临床试验的结果不足以证明该药物可以减缓疾病发展。
理论上来说，FDA通常要求证明药物疗效的两个临床试验的结果，以确保一个试验中的阳性结果是可重复的，除非满足某些条件，例如疾病危害生命，且具有未满足的临床需求，当然如何满足这些条件可能也有赖于FDA主观的判断。
Reata只进行了一项实验，并没有进行另一项试验，而是提交了额外的数据，包括一项所谓的自然史研究（自然史研究中患者并不服用药物，只记录病症进行程度，实际上自然史研究有赖于弗里德赖希共济失调患者社区自觉，数据由患者社区产生）的分析，这项研究持续收集了20多年的患者信息。
罕见疾病人基金会这些病人社区代表方面当然认为这些数据是能够做到监管级的。而对于FDA的问题是，应该相信患者社区这样的数据来路吗？
不被看好：神经科负责人离职
其次，因为2月27日的时候FDA内部的信件就传出FDA神经科学负责人Billy Dunn，同时也是Aduhelm和Leqembi (lecanemab)获批过程中的关键人物将离职FDA并寻求其他发展。
Billy Dunn毫无疑问是一位具有争议的人物，在Biogen的两款产品Aduhelm和Leqembi (lecanemab)的获批过程中他起到了重要的作用。
而无论是前者Aduhelm还是后者Leqembi (lecanemab)在获批过程中都产生了诸多争议，或许Leqembi方面只有安全性问题，但是Aduhelm就是既无法确定疗效，也不能保证安全性了。这可能是由于他与Biogen之间的诸多负责人来往甚密相关。
因此市场在看到这一消息的时候，普遍不看好在Dunn走后的第二天，omaveloxolone就能够得到获批。因为Dunn就代表FDA对这种神经退行性疾病的审查“灵活性”，失去了他，可能对未来药物的批准带来不确定性。
而在Dunn出走的消息影响下，omaveloxolone的开发公司Reata Pharmaceuticals的股价也在当日一度跌了34%。然而，等到2月28日获批消息放出时，就像坐过山车，在盘后交易中，Reata的股价竟然上涨了151.81%。
为何Skyclarys的获批能够产生如此巨大的股价波动？作为罕见病药物，它的销售额能够做到什么程度？
具有Top70潜力
能够确定的是，根据Reata Pharmaceuticals自己的证券申报文件披露，美国大约有6000位弗里德赖希共济失调患者，而世界各地实际上可能更多，如果按照Reata Pharmaceuticals预估的该药物年花费37万美元。
在假设每一位患者都能支付得起，且产能足够的情况下，37w乘以6000，那就是接近22.2亿美元的年收入。
如果以2022年的排名来看，22.2亿美元的年销售额甚至足以抢入全球药物销售额的Top70（2022年排名第65的贝伐单抗销售额22.27亿美元）。
从这一观点来看，Reata Pharmaceuticals获得如此大的涨幅并不意外。Reata Pharmaceuticals在2019年年末因为多款产品被艾伯维退货，曾一度让它跌到了低谷。而此次获批则真正让Reata Pharmaceuticals展现出了自身的价值。
扩展阅读：
参考来源：
https://www.wsj.com/articles/fda-widens-path-for-rare-disease-treatments-with-new-approval-1ba99c09?siteid=yhoof2
https://www.fda.gov/media/133660/download