FDA首次对HER2-ADC采取了CRL行动，近日（5月15日），Byondis宣布收到了FDA发布的一封拒绝批准HER2-ADC的完整回复函（CRL），作为HER2阳性乳腺癌的三线治疗。Byondis公司在未披露CRL中的具体原因，只是在公司的一封新闻稿中提到FDA需要额外的数据来支持其审批决定。这也是FDA首次对提交上市的HER2-ADC采取了拒绝措施。
虽然在美被拒，但是Byondis表示仍将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市，此前已经在这两个国家/地区提交了上市申请，基于TULIP的III期临床数据。
TDM-1之上的空间
作为一种新型HER2-ADC，SYD985在连接子和毒素载荷两方面都做了改进，包括公司自己的毒素分子Duocarmycin以及可裂解连接子vc-seco-DUBA。以克服上一代HER2-ADC（T-DM1）血浆稳定性差、治疗窗口窄的缺点。
SYD985的目标群体为T-DM1耐药群体。在早期的体内以及体外试验中，SYD985可有效克服因HER2下调、溶酶体功能受损、药物外排泵上调等导致的T-DM1耐药。
Byondis在I2021年9月的ESMO大会上报告了SYD985作为Ⅲ期TULIP顶线结果，该试验将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者随机2：1分配至SYD985治疗组和PC组（医生选择治疗方案)。PC包括拉帕替尼+卡培他滨、曲妥珠单抗+卡培他滨、曲妥珠单抗+长春瑞滨或曲妥珠单抗+艾日布林。主要终点是盲法中心审查评估的PFS，次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。
在疗效方面，试验主要终点PFS已达到，SYD985治疗组中位PFS为7个月，PC组4.9个月。次要终点OS上，SYD985组的中位OS比PC组多4个月（20.4 vs 16.3）。在ORR（27.8% vs 29.5%）和HRQoL方面未观察到两组之间存在显著差异。从这个临床数据看来，SYD985在各个获益指标上相比PC组都算不上出色。
SYD985的目标市场是建立在T-DM1之上的市场，如今HER2-ADC领域已经发生巨变。在DS8201之前，T-DM1是HER2乳腺癌的市场主导者，也是最受欢迎的ADC药物。然而在被DS8201击败后，T-DM1的市场地位逐渐动摇，销售逐渐变缓。
除了在同样的患者群体里击败T-DM1外，DS8201同样对T-DM1耐药人群中的疗效显著。最近发表在《柳叶刀》的验证性临床DESTINY-Breast02最新数据显示，相比对照组，DS8201在既往接受T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌患者的PFS（17.8 VS 6.9)和OS（39.2 VS 26.5）显示出统计学意义和临床意义的改善。
即便不对标DS8201，SYD985在T-DM1耐药这个患者群体中也不是一款疗效足够突出的药物。去年底，Ambrx公布了ARX788的II期临床ACE-Breast-03最新数据，结果显示，ARX788在T-DM1治疗进展的转移性乳腺癌患者中的ORR可达57.1%，疾病控制率 (DCR) 达100%。
在DS8201对TDM-1的逐步取代之中，TDM-1耐药的患者群体必然大幅收缩，SYD985的预期市场空间也将大打折扣。DS8201的出现也一定程度上拉高后来者HER2-ADC进入市场的门槛。
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