肝脏缺血/再灌注（I/R）损伤是肝脏损伤的一种主要类型，常发生在肝脏切除手术、肝移植、创伤手术等一系列临床情况中。这是早期器官功能障碍和/或手术失败的主要原因之一，对患者的预后和康复率有重要影响。因此，迫切需要研究肝脏I/R损伤的分子机制，以揭示开发治疗策略的潜在靶点。铁死亡（Ferroptosis）是一种于2012年发现的铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，近年来的研究表明，铁死亡可能在肝脏I/R损伤中发挥重要作用，阻断铁死亡可显著减轻著减轻肝脏I/R治疗后的组织损伤，改善肝脏功能。虽然一些铁死亡相关基因和通路与肝脏疾病有关，肝脏但I/R治疗引发铁死亡的确切机制尚不清楚。2023年2月25日，浙江大学医学院王福俤教授、杭州师范大学方学贤副教授等人在 Advanced Science 期刊发表了题为：Malic Enzyme 1 as a Novel Anti-Ferroptotic Regulator in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury 的研究论文。该研究发现了苹果酸酶1（ME1）是一种新的肝脏铁死亡抑制因子，并阐明其作用机制，这项研究丰富了铁死亡调控理论体系，也为肝脏I/R损伤或其他铁死亡相关疾病带来了新的潜在防治靶点。铁死亡由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴是抑制铁死亡的典型和最常见的靶向通路。具体来说，胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白SLC7A11导入胱氨酸，胱氨酸被进一步还原为半胱氨酸，半胱氨酸被用来合成GSH，GSH是GPX4介导的脂质过氧化防御系统的必要辅助因子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）是调节胱氨酸还原或还原性/氧化性谷胱甘肽（GSH/GSSG）循环反应的重要辅助因子。此外，NADPH丰度的降低可以作为检测肝脏铁死亡的生物标志物。在这项最新研究中，王福俤团队系统研究了NADPH稳态在I/R诱导的肝脏铁死亡中的作用，并确定了细胞质NADPH的提供者苹果酸酶1（ME1）作为一种新的肝脏铁死亡抑制因子。研究团队进一步发现，在小鼠肝细胞中特异性敲除Me1基因，可增加铁死亡易感性，并加重I/R手术后的肝损伤。与此相对应的是，补充ME1的底物L-苹果酸（L-malate），能够增加NADPH丰度，以保护肝脏免受铁死亡和组织损伤。机制研究显示，在肝脏I/R模型中，肝脏ME1表达下调主要是由PTEN依赖性mTOR/SREBP1信号通路的机制介导的。王福俤团队进一步证实，PTEN抑制剂、mTOR激活剂或过表达SREBP1均可增加肝脏NADPH，阻断铁死亡，保护肝脏免受I/R损伤。
综上所述，这项研究聚焦肝损伤中铁死亡发生机制这一前沿基础问题，借助新颖的研究思路、完备的实验体系和具有独特优势的模式动物，深入而系统地阐明铁死亡新基因ME1在肝I/R损伤中的功能与调控机制，为相关肝脏疾病防治提供关键靶点及重要理论依据。
杭州师范大学方学贤副教授为论文第一/共同通讯作者，浙江大学/南华大学王福俤教授为论文共同通讯作者。该工作得到浙江大学闵军霞教授、杭州师范大学杨军教授、连福治副教授的大力帮助，并受到国家自然科学基金、国家重点研发计划以及浙江省自然科学基金的经费资助。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205436
